Als je geïnteresseerd bent in of ervaring hebt in de biotech-ruimte, zou het geen verrassing moeten zijn dat biotechbedrijven met weinig tot geen inkomsten nog steeds miljarden waard kunnen zijn. Overweeg de meest prominente biotech M&A-deal van 2017 toen Gilead Kite Pharma kocht voor bijna $ 12 miljard. Op het moment van de deal was Kite nog steeds verliesgevend, met meer dan $ 600 miljoen aan geaccumuleerd tekort, maar het belangrijkste was dat het ook een pijplijn had van CAR-T-celtherapieën, die kanker behandelen. Vlieger was niet per se een anomalie. Bijna 80% van de bedrijven die deel uitmaken van de Nasdaq Biotech Index (NBI) bedrijven hebben geen inkomsten; meer dan 150 bedrijven die een marktkapitalisatie van meer dan $ 250 miljard vertegenwoordigen. En de gemiddelde VC-investering in biotech is het afgelopen decennium meer dan verdubbeld, van $ 4,6 miljard in 2005 tot $ 12,9 miljard in 2015. Als institutionele aandelenbeleggers is het duidelijk dat dit niet eenvoudig kan worden verklaard door de uitbundigheid van investeerders. Het is eerder bedoeld om aan te tonen dat pijplijn vaak de waarde van een bedrijf rechtvaardigt.
Dit artikel onderzoekt hoe dergelijke pijplijnen van biofarmaceutische bedrijven kunnen worden gewaardeerd, met een specifieke focus op farmaceutische bedrijven (en niet op bedrijven die zich niet richten op de ontwikkeling van geneesmiddelen maar op andere medische hulpmiddelen). We beginnen met hoe de waarderingen van biotechbedrijven verschillen van de waardering van andere activa. Vervolgens richten we ons op de voor risico gecorrigeerde NPV-waarderingsmethodologie en sluiten we af met een bespreking van een aantal relevante onderwerpen:(i) hoe men kan nadenken over portefeuilles van meerdere kandidaat-geneesmiddelen, en (ii) hoe de waarde kan worden beïnvloed door de kenmerken van de investeerder of overnemer.
De ontwikkeling van medicijnen is duur. Een prominente studie schatte dat de totale kosten van het ontwikkelen van een succesvol medicijn (waarbij doorgaans veel mee gemoeid is) aantal mislukte pogingen) meer dan $ 2,5 miljard bedraagt. Andere studies (zie onderstaande tabel) tonen aan dat de kosten in totaal rond de $ 1,4 miljard bedragen. Dit cijfer is lager dan de schatting van $ 2,5 miljard hierboven, omdat de laatste ook een schatting bevat van de alternatieve kosten van het geïnvesteerde kapitaal, terwijl de eerste alleen contante uitgaven vertegenwoordigt.
Daarom vereist de ontwikkeling van geneesmiddelen vanaf het begin veel kapitaal. Simpel gezegd, het is bijna onmogelijk om een farmaceutisch bedrijf op te starten en dus investeerders nodig te hebben vanaf het begin en op verschillende momenten tijdens de ontwikkelingscyclus. Deze investeerders kunnen durfkapitalisten zijn (mensen zoals bijvoorbeeld Domain, HCV, MPM en vele anderen), strategische investeerders (d.w.z. andere farmaceutische bedrijven) en ook investeerders op de openbare markt (daarom hebben we zo veel bedrijven in de NBI). Fondsenwerving voor biotech is gemakkelijk een artikel op zich, maar zowel investeerders als oprichters/biotech-managers zullen de waardering moeten beheersen, zelfs als een goedgekeurd, verhandelbaar product vele jaren in de toekomst kan liggen.
Op tijd:als u dit uit Azië leest, weet u waarschijnlijk dat de Hong Kong Stock Exchange onlangs heeft toegestaan dat biotechbedrijven worden genoteerd zonder inkomsten of winst, waarvan de waardering vereist wat we in dit artikel zullen bespreken.
Biotechbedrijven zijn niet je standaard widgetfabrikant die je hebt leren waarderen in je MBA- en/of CFA-cursussen. Lees verder om inzicht te krijgen in enkele van de unieke eigenschappen die specifiek zijn voor de branche.
Zoals we al hebben opgemerkt, hebben veel biotechbedrijven nog geen inkomsten, laat staan winstgevendheid of cashflowmaatregelen. In feite zullen de kasstromen voorafgaand aan de goedkeuring van een medicijn aanzienlijk negatief zijn. Dat betekent dat "standaard" waarderingsmultiples zoals EV/EBITDA of P/E minder relevant zijn. Er zijn enkele alternatieve multiples zoals EV/geïnvesteerde R&D, wat in wezen een op kosten gebaseerde waardering is. De vergelijkende waarderingsmethode is een andere populaire methode die gebruikmaakt van openbare marktvergelijkingen of vergelijkbare fusies en overnames. Het is vaak niet van toepassing omdat de meeste biotechbedrijven eigenzinnig zijn, waardoor vergelijkende analyse van beperkt nut is. We zullen hieronder een alternatieve waarderingsmethode bekijken.
Zelfs voor meer gevestigde biotechbedrijven zijn hun historische inkomsten typisch idiosyncratisch genoeg dat schattingen nog steeds vanaf het begin moeten worden opgebouwd in plaats van te vertrouwen op eerdere interne bedrijfservaringen / gegevens of zelfs van andere, vergelijkbare bedrijven als geleiderails voor projecties. Met andere woorden, de typische benadering van projecties van het extrapoleren van trends uit het verleden is zo goed als uit. Zie bijvoorbeeld hieronder voor de huidige pijplijn van het Zwitserse farmaceutische onderzoeksbedrijf Idorsia en noteer het bereik en de verscheidenheid van zowel het werkingsmechanisme (het proces waarbij het medicijn een farmacologisch effect teweegbrengt) als de doelindicaties (het gebruik van dat medicijn voor de behandeling van een bepaalde ziekte).
Biotechbedrijven hebben ook te maken met een lange periode van ontwikkeling die uniek is voor de sector. Een typisch tijdsbestek voor een nieuw medicijn vanaf de indiening van de Investigational New Drug (IND in de VS) tot de marktintroductie, na goedkeuring door de regelgevende instantie, is ongeveer acht jaar, zoals geïllustreerd in de onderstaande afbeelding. Gedurende die acht jaar volgt het proces gestructureerde fasen van onderzoek, testen en FDA-beoordeling, waarbij het medicijn kan falen.
Simpel gezegd, een medicijn is uiteindelijk wel of niet effectief bij de behandeling. Zelfs als het effectief is, kan het al dan niet worden goedgekeurd door de regelgevende instanties. Voorafgaand aan goedkeuring doorlopen geneesmiddelen een gestructureerd proces (preklinische en klinische onderzoeken), op elk moment waarop ze kunnen falen - en als ze eenmaal falen, is het proces vaak onomkeerbaar. Dat vertegenwoordigt een ander risicoprofiel dan de meeste andere bedrijven, waar de uitkomstverdeling minder binair is. In Silicon Valley is het doorgaans erg moeilijk om een falend medicijn te 'draaien'. Het is waar dat in een vroeg stadium, niet-biotech startups, mislukking ook een waarschijnlijke uitkomst is, maar als de startup niet faalt, is er een vrij brede distributie van resultaten:die nieuwe mobiele app kan duizenden downloads of tientallen miljoenen downloads krijgen , met de daaruit voortvloeiende gevolgen voor inkomsten, kasstromen en waarde. En als niet-biotech-startups in de problemen komen, passen ze bijna routinematig hun bedrijfsmodellen aan om te overleven. Werp je herinneringen gewoon terug aan toen Netflix een dvd-postorderbedrijf was voordat het een streamingdienst was, of toen Instagram een check-in-app was met gaming- en foto-elementen voordat het veranderde in de dominante foto-app van vandaag.
Daarom moeten we rekening houden met dit andere risicoprofiel in onze waarderingsanalyse, bijvoorbeeld bij het creëren van een discounted cashflow (DCF) en het kiezen van de juiste disconteringsvoet. In grote lijnen zijn er twee manieren waarop we dit kunnen aanpakken:
De voor risico gecorrigeerde NPV omvat twee belangrijke componenten:de verwachte kasstromen en de waarschijnlijkheden voor de scenario's. We benaderen eerst het projecteren van de kasstromen voor de scenario's, daarna de kansen voor de verschillende scenario's.
Zoals we eerder opmerkten, zijn medicijnen zo uniek dat we deze kasstroomprognoses helemaal opnieuw moeten opbouwen. Laten we eerst kijken naar een typisch, gestileerd cashflowprofiel en vervolgens elk van de cashflowdrivers doornemen.
In de eerste jaren is er alleen uitstroom, vanwege de R&D-uitgaven op het medicijn. Deze kosten zullen voor elk medicijn verschillen, afhankelijk van factoren zoals het aantal iteraties tijdens de ontdekkings- en preklinische fasen, het (de) experimentele ontwerp(en) dat nodig is tijdens preklinische en klinische onderzoeken, en meer. Het omvat in feite de jaren die de uitstroom in de bovenstaande grafiek laten zien.
Wanneer het medicijn op de markt is gekomen, zijn hier de belangrijkste drijfveren die we moeten schatten om inkomsten (en winst) projecties af te leiden. Merk op dat we dit raamwerk uiteraard zouden kunnen uitbouwen tot steeds ingewikkelder sub-drivers, maar in dit overzichtsartikel zullen we ons concentreren op de belangrijkste drivers. In het volgende gedeelte zullen we voor het schatten van de inkomsten grofweg de stappen volgen die zijn beschreven in Arthur Cook's boek Forecasting for the Pharmaceutical Industry (we zullen enkele van de drijfveren gebruiken die in de grijze vakken worden weergegeven):
Het aantal potentiële klanten dat een medicijn gebruikt, is een subset van de mensen die aan de doelaandoening lijden - we komen tot een ruwe schatting door een reeks filters in een trechter te doorlopen, opnieuw ongeveer Arthur Cook volgend:
De prijsstelling is van cruciaal belang en hangt onder andere af van de noodzaak van het farmaceutische bedrijf om een adequaat rendement te behalen op zijn R&D-investering in de therapie, evenals van de waarde van de therapie versus concurrerende behandelingsopties (indien aanwezig).
Zelfs voor bestaande medicijnen is betrouwbare prijsinformatie notoir moeilijk te vinden, maar je kunt wat informatie vinden op websites zoals Drugbank of van een aantal betaalde gegevensproviders. Houd er rekening mee dat er doorgaans een aanzienlijk verschil is tussen de catalogusprijs van een geneesmiddel en de gemiddelde werkelijke prijs die is betaald (na gemiddelde kortingen - bijv. geschat op 45% door een lid van dit conferentiepanel) als resultaat van de (grotendeels niet-openbare) onderhandelingen tussen de belanghebbenden, waaronder farmaceutische bedrijven, PBM's, verzekeraars en CMS. Proberen te achterhalen wat de werkelijke gemiddelde prijs is die betaald is, lijkt enigszins op het in een vliegtuig stappen en proberen te achterhalen wat de gemiddelde passagier voor zijn tarief heeft betaald - en het kennen van de officiële prijs voor het volledige tarief helpt je niet echt veel!
Het zou nalatig zijn als ik de macro-economische invalshoek op de prijsstelling van geneesmiddelen niet zou noemen als een potentiële factor, met name het schijnbaar permanente politieke debat over de prijsstelling van geneesmiddelen in de VS - het is duidelijk dat investeerders en biotech-managers de ontwikkelingen hier in de gaten moeten houden.
Brutomarges voor medicijnen zijn doorgaans erg hoog - een onderzoek van Stern School van honderden farma/biotech-bedrijven plaatst ze in de lage jaren zeventig als een gemiddelde en voor hele bedrijven. Individueel kunnen de brutomarges echter oplopen tot 90%. Uit hetzelfde onderzoek van Stern blijkt dat de gemiddelde verkoop-, algemene en administratieve kosten (VAA) ongeveer 26-28% van de omzet bedragen, maar natuurlijk omvat de SG&A ook het gedeelte "A&A", inclusief veel niet-verkoop- en marketingkosten. Deze Statista-tabel laat zien dat de pure marketingkosten voor sommige grote farmaceutische bedrijven in de lage tot midden jaren twintig liggen als percentage van de omzet. Dit zijn echter gemiddelde cijfers voor hele, grote, gediversifieerde farmaceutische bedrijven. Zoals dit artikel aangeeft, kan voor elk specifiek medicijn het bereik van marketingkosten breed zijn en afhankelijk zijn van een aantal factoren, zoals hoeveel concurrentie het medicijn ondervindt.
De vorm van de omzet/kasstroomcurve zal vaak de gestileerde hierboven in figuur XYZ volgen. Ramp-up kan afhankelijk zijn van factoren zoals wettelijke goedkeuringen in verschillende regio's, implementatie van productie en uitvoering van marketingstrategie. Ramp-down kan bijvoorbeeld worden beïnvloed door de opkomst van concurrerende merktherapie-opties.
Merk op dat de gestileerde curve hierboven de inkomsten aan het einde naar nul laat gaan. Dit komt door de impact van het verlopen van octrooien en de daaropvolgende concurrentie door generieke geneesmiddelen. In de VS is de standaard beschermingsperiode voor octrooien twintig jaar. Houd er echter rekening mee dat nieuwe geneesmiddelen doorgaans vroeg in het proces worden gepatenteerd, bijvoorbeeld tijdens dierproeven in de preklinische fase, wanneer het doorgaans nog 8-10 jaar duurt voordat het geneesmiddel daadwerkelijk op de markt komt, zodat de werkelijke "beschermde" inkomstenfase kan slechts ongeveer 10 jaar duren. Na het verstrijken van het octrooi is de prijsdaling van het medicijn doorgaans snel en aanzienlijk:
Er zijn een aantal mogelijk verlichtende factoren die we kunnen noemen:
Desalniettemin gaan kasstroomprognoses voor geneesmiddelen vaak niet uit van kasstromen (en dus eindwaarde) na het verstrijken van het octrooi.
Wat betreft kasstroomprognoses, moet men ook rekening houden met eventuele aanpassingen aan de typische inkomsten/kasstroomcurve, waarvan ik slechts twee prominente voorbeelden zal noemen.
Wat als de therapiekandidaat voorstelt om een aandoening volledig te genezen in plaats van deze te behandelen of te beheren via herhaalde toediening (wat we hierboven impliciet aannemen)? Zeker met de komst van de eerste goedgekeurde gentherapieën is dit nu een steeds relevantere mogelijkheid. Dit heeft enkele interessante gevolgen voor onze kasstroomprognoses, zoals hieronder uiteengezet:
Nu we de overwegingen in kasstroomprojecties hebben bekeken, gaan we verder met de kansen die we zullen gebruiken om deze kasstromen te wegen.
Dus, welke kans op succes moet men aannemen voor een kandidaat-geneesmiddel? Als algemeen principe zouden we 'goede Bayesianen' moeten zijn, te beginnen met een redelijk basispercentage van succes en ons vervolgens voortdurend aan te passen voor nieuw bewijs.
De onderstaande tabel, een samensmelting van verschillende onderzoeken over het onderwerp, toont de geschatte kans op succes van elke fase, beginnend bij klinisch, in het ontwikkelingsproces van het geneesmiddel (bovenste rij), evenals de cumulatieve kans om het geneesmiddel goedgekeurd te krijgen (onderste rij— dus de kans om fase I te halen is bijvoorbeeld ongeveer 65%, maar de algehele kans om van het begin van fase I een goedgekeurd medicijn te halen is 90% × 65% × 40 × 65% =15% , zoals weergegeven in de onderste rij). Merk op dat NDA staat voor nieuwe medicijntoepassing en dat de percentages verwijzen naar een succesvolle NDA.
Dit zijn natuurlijk de meest algemene basistarieven die we zouden kunnen gebruiken en we moeten en kunnen worden verbeterd door rekening te houden met het therapeutische gebied of de nieuwheid van het kandidaat-geneesmiddel, zoals weergegeven in de volgende grafieken van Bank of America Merrill Lynch:
Er zijn nog meer mogelijke aanpassingen aan het basistarief die men zou kunnen bedenken, zelfs die niets te maken hebben met het medicijn zelf, zoals de staat van dienst van het bedrijf (zijn R&D- en regelgevende teams) bij het verkrijgen van geneesmiddelen goedgekeurd.
Men moet dan de basisrente aanpassen wanneer relevant bewijsmateriaal beschikbaar komt. Het meest voor de hand liggende voorbeeld is het passeren van een klinische proeffase en tabellen zoals die hierboven geven al de nieuwe, aangepaste waarschijnlijkheid (maar gelukkig voor ons komt de Bayes-berekening overeen met het tabelnummer, bijvoorbeeld voor het passeren van fase I:15% × 100% / 65% =23% ). Er zijn veel minder triviale aanpassingen; Stel je bijvoorbeeld voor dat een medicijn van een concurrent, dat zich misschien op hetzelfde pad richt, in een klinische proef in de problemen komt.
Hoewel basistarieven nuttig zijn, is het vaak te simplistisch om uit te gaan van slechts twee scenario's (succes/falen). Als we een kandidaat-geneesmiddel hebben dat fase I ingaat, hebben we te maken met minstens de scenario's die zijn weergegeven in de scenarioboom hieronder - er zijn natuurlijk veel andere uitkomsten die niet in deze boom zijn vastgelegd. Merk op dat de bedragen in Amerikaanse dollars in miljoenen zijn en bij elk knooppunt de verwachte NPV vertegenwoordigen. U zult zien dat de kansen op succes hier niet overeenkomen met die in onze overzichtstabel hierboven, wat illustreert dat er verschillende schattingen zijn.
Merk allereerst op dat het duidelijk uitmaakt wanneer een medicijn faalt - hoe later, hoe meer geld er aan R&D is uitgegeven. Met andere woorden, het loont (letterlijk) om die mantra van Silicon Valley te omarmen:"faal snel, faal vaak." Dit is relevant in de context van een sector die te maken heeft met dalende ROI's op O&O-uitgaven (bijvoorbeeld van 10,1% in 2010 naar 3,7% in 2016 in een Deloitte-studie van twaalf toonaangevende biofarmaceutische bedrijven). Hoe iemand effectief snel faalt en vaak een artikel op zich zou zijn - bekijk dit Toptal-artikel over hoe big data dit probleem kan aanpakken.
Ten tweede stopt deze scenarioboom na goedkeuring van de NDA, maar het is denkbaar dat het ook scenario's kan ontwikkelen voor de fase na goedkeuring, d.w.z. inkomsten. Echter, de uitkomstverdeling in die fase zal hopelijk meer continu zijn, zodat men vaak simplistisch kan werken met één scenario met behulp van verwachte waarden.
Zodra we de scenario's en hun respectievelijke kasstromen en kansen hebben ontwikkeld, moeten we de kasstromen terug naar het heden verdisconteren. Enerzijds moeten we er rekening mee houden dat we al enige onzekerheid/risico hebben opgevangen via de scenario's, dus we moeten geen te hoge (durfkapitaalmethode-stijl) disconteringsvoet gebruiken. Aan de andere kant, hoe vroeger we ons bevinden, hoe meer restrisico (niet vastgelegd via scenario's), wat een hogere disconteringsvoet rechtvaardigt. Hier zijn enkele voorbeelden van discontopercentages voor biotechbedrijven in verschillende stadia van volwassenheid:
Het is belangrijk om deze voor risico gecorrigeerde NPV correct te interpreteren:het is een verwachte waarde, die een onderliggende uitkomstverdeling maskeert die zo eenvoudig kan zijn als bijna binair (bijvoorbeeld een bedrijf met één fase III-medicijn in de pijplijn) of veel complexer in het geval van een bedrijf met meerdere geneesmiddelen in de ontwikkelingspijplijn, wat ons bij ons volgende onderwerp brengt:het beheren van meerdere kandidaat-geneesmiddelen.
Laten we een voorbeeld gebruiken om te begrijpen hoe een pijplijn met één medicijn kan verschillen van een pijplijn met meerdere medicijnen. Op weg naar de biotech-investeringsconferentie grijpt een straathufter je en biedt je een coinflip-spel aan:je wint $ 100; tails krijg je niets - hoeveel zou je betalen om te spelen? Dan komt er een andere straathufter langs en biedt je een iets ander spel aan:hij zal de munt tien keer opgooien en je wint $ 10 elke keer dat er heads-up komt - hoeveel zou je in dit geval betalen om te spelen? Laten we eens kijken naar de mogelijke uitkomstverdelingen - wiskundig gezien een Bernoulli-verdeling aan de linkerkant en een binominale verdeling aan de rechterkant:
Uw verwachte winst is in beide spellen $50; however, you can easily see and intuitively understand that the 1-coin flip game is “riskier.” In order to quantify this risk, we can look at the standard deviation of your winnings—$50 for the 1-coin flip game and approximately $16 for the 10 coin-flip game. Therefore, if you were forced to play and pay the “fair” price of $50, most people would pick the second game—its risk-adjusted return is superior to the first game’s, a point to which we will return below.
Of course, by now you have understood that we can substitute “coin flip” with (e.g.) “phase III drug” and set the probability to the appropriate one, in that case, say 65% as per the table above (ignoring the subsequent NDA stage)—a coin that is biased in our favor! The one coin flip case would be a company with only one such phase III drug in its pipeline, whereas the ten coin flip case may be one company with ten phase III drugs, or (from, e.g., a biotech investor’s point of view) several companies with a total of ten phase III drugs in their pipelines (each single company may have as few as just one pipeline drug).
Even if we just stick to a simple fail/success binary outcome, you can see that the number of potential outcomes scales exponentially with the number of drugs (n), specifically:2 n . Once we add in all necessary intermediate scenarios, as per the discussion above, things can get unwieldy quickly and too cumbersome to calculate by hand or on a spreadsheet. My choice would be to run a Monte Carlo simulation in an appropriate computing environment—not Excel!—e.g., R. The simulation essentially “flips coins” (respecting the input probabilities the user provides) at every outcome node and runs a large number of trials, eventually covering/providing a meaningful sample of outcomes that could happen in the real world. The Monte Carlo simulation hence outputs a distribution of outcomes (specifically, NPVs) on which you can then calculate statistics like the mean and standard deviation.
One caveat:The probabilities of success for several drugs may not be statistically independent of each other—e.g., imagine a company that has two (or even more) drugs that use the same innovative therapeutic approach, focusing on different conditions. In that case, the math becomes more complex and goes beyond the scope of this overview article.
So, in the line of comparing the coin flip games at the beginning of this section, how can one compare (in a quantified way) pipelines with several drugs against each other? This also goes beyond the scope of this article, but suffice to say we can borrow metrics from finance that are designed to adjust returns for risk—e.g., the Shape ratio or Sortino ratio. In general, though, one takeaway from this section should be that multiple drugs (especially if independent of each other) de-risk the drug portfolio, which is also the reason why a one-drug, pre-clinical biotech startup may have to offer 100%+ expected IRRs to its venture investor, whereas that same venture fund, benefiting from diversification, may get away with offering 20-30% IRRs to its investors.
Does this mean every biotech company should try to have several candidate drugs? Niet noodzakelijk. This is a complex question that depends, inter alia, on things like the company’s scientific, management, and financial capacity. If you have the world’s best team to work on a specific therapeutic approach, you can intuitively see that forcing that team to diversify into other areas may be distracting and therefore possibly even increase risk. If a biotech company wants to de-risk, there are, of course, also other ways—notably, via partnerships whereby, e.g., the company gives up some upside (revenue share) in exchange for limiting downside (sharing R&D and/or eventual marketing cost). In such a partnership, a biotech company’s drug may also help to de-risk the other company’s overall pipeline, which brings us to final discussion.
There is standalone value (the subject of this article up to this point) and then there is the value of a company to somebody else (like a partner, investor, or acquirer), which takes into account factors such as:
As a finance professional and enthusiastic hobby biologist who loves to read biology books and take open online medicine courses, I am inclined to close on the following note:I hope that while the scientific work is the most important value driver of a biotech company, there is room for savvy financial experts to add value, such as tasks like conceiving and negotiating partnerships that increase risk-adjusted returns and hence value to all sides. As prominent biotech investor Stephen Diggle noted in a recent Bloomberg article:“Bringing financial expertise to fledgling biotech companies helps create value because management consists mostly of scientists who focus on research and development.” Of course, if the financial expert has some domain expertise and is passionate about the science, all the better!
9 beste biotech-ETF's om high-octaantrends te spelen
De 7 beste biotech-aandelen voor beleggers die een hekel hebben aan risico
Beste en slechtste autoverzekeringsmaatschappijen
Beste en slechtste woningverzekeringsmaatschappijen
Cash is King:best practices voor cashmanagement
Beste Crypto- en DeFi-verzekering
Hoe te investeren in zorg- en biotechbedrijven